Великим Мстислав стал именоваться после завоевания Полоцкого княжества.
На княжение в Полоцке, присоединенном к владениям великого князя, Мстислав посадил сына Изяслава.
Княжество было расположено в среднем течении Двины и Полоты и в верхнем течении Свислочи и Березины (территория современной Витебской, Минской и Могилевской областей Беларуси и юго-восточной Литвы). Было населено полочанами (название пошло от реки Полоты) - ветвью восточнославянского племени кривичей, частично смешавшейся с балтийскими племенами. Как самостоятельное территориальное образование Полоцкая земля существовала еще до возникновения Древнерусского государства. В 870-х новгородский князь Рюрик обложил полочан данью, а затем они подчинились киевскому князю Олегу. В 989 году Владимир сделал Изяслава полоцким князем. Изяслав стал родоначальником местной княжеской династии (полоцкие Изяславичи). Хотя в княжестве не было плодородных земель, оно располагало богатыми охотничьими и рыболовными угодьями и находилось на перекрестке важных торговых путей по Двине, Неману и Березине, а труднопроходимые леса и водные преграды защищали его от нападений извне. Это привлекало сюда многочисленных переселенцев; быстро росли города, превращавшиеся в торгово-ремесленные центры (Полоцк, Изяславль, Минск, Друцк и другие).
Экономическое процветание способствовало сосредоточению в руках Изяславичей значительных ресурсов, на которые они опирались в своей борьбе за достижение независимости от власти Киева. Особого могущества Полоцкое княжество достигло при сыне Брячиславе Всеславе, правившем с 1044 года. Со смертью Всеслава в 1101 году начинается упадок Полоцкого княжества. Сыновья Всеслава растрачивают свои силы в междоусобицах. Ослабление княжества открывает путь для вмешательства Киева: в 1127 году Мстислав опустошает юго-западные районы Полоцкой земли; в 1129 году, воспользовавшись отказом Изяславчией принять участие в совместном походе русских князей на половцев, он оккупирует княжество и на Киевском съезде добивается осуждения пятерых полоцких владетелей (Святослава, Давыда и Ростислава Всеславичей, Рогволода и Ивана Борисовичей) и их высылки в Византию. Передав Полоцкую землю своему сыну Изяславу, Мстислав ставит в городах своих наместников.
.