Согласно духовной грамоте великого князя Московского и всея Руси Василия III Ивановича, скончавшегося в ночь с 3 на 4 декабря 1533 года, наследником престола объявлен трехлетний Иван Васильевич, а опекунами - Дмитрий Федорович Бельский и Михаил Львович Глинский. Последней его волей была передача престола сыну, а "жене Олене с боярским советом" он приказал "держать государство под сыном" Иваном до его возмужания. Реальная власть в государстве оказалась в руках вдовы великого князя великой княгини Елены Васильевны Глинской.

Елена Глинская - дочь литовского князя Василия Львовича Глинского-Слепого и княгини Анны, племянница литовского магната Михаила Львовича Глинского. Елена, год рождения которой точно не известен - ориентировочно она родилась в 1508 году, - была выдана замуж за 45-летнего царя Василия III после его развода в ноябре 1525 года с якобы бесплодной первой женой Соломонией из древнего рода Сабуровых. По сравнению с Соломонией, слыла в глазах московских бояр "безродной".

Выбор царя считали неудачным еще и потому, что дядя Елены сидел в это время в русской тюрьме за измену (попытку сдать Литве Смоленск, когда посчитал, что царь недостаточно наградил его). Однако, Елена была красива и молода, воспитана по-европейски. Она была прекрасно образована: знала немецкий и польский языки, говорила и писала по-латыни. Это нравилось московскому государю. Равно как и красота молодой княжны: летописец прямо говорит, что женился тот "лепоты ради ея лица и благообразия возраста".

Источники сохранили известия о том, что царь, желая понравиться жене, "налагал бритву на бороду", сменил традиционное московское одеяние на модный польский кунтуш и стал носить красные сафьяновые самоги с загнутыми вверх носками. Все это виделось современникам нарушением вековых русских традиций; в нарушениях винили нову. Жену царя. Женитьба Елены и Василия III была затеяна с одной целью: чтобы новая жена могла родить наследника, которому следовало передать московский "стол". Долгожданный ребенок - будущий Иван Грозный - родился только 25 августа 1530 года. В ноябре 1531 года Елена родила второго сына - Юрия, болезненного, слабоумного (по словам А. М. Курбского, он был "без ума, без памяти и бессловесен", то есть, глухонемой), или, как говорили в народе, "умом прост". В городе ходили слухи, что оба ребенка - дети не царя и великого князя, но "сердешного друга" Елены - князя Ивана Федоровича Овчины-Телепнева-Оболенского.

В 1533 году Василий III умер. Реальная власть в государстве оказалась в руках Глинской как регентши.

В современной историографии оценки регентства Елены Васильевны неоднозначны. Одни историки называют ее самостоятельной, независимой правительницей, другие - полагают, что она была безвольна, а страной управляли за ее спиной бояре и в основном Иван Федорович Овчина-Телепнев-Оболенский. Но, как бы там ни было, великая княгиня Елена Глинская довольно быстро стала единоличной правительницей России на правах регентши при малолетнем Иване. За пять лет своего регентства Елена Глинская успела сделать столько, сколько не каждый мужчина-правитель успевает совершить за десятилетие. Внутренняя политика Елены Глинской также отличалась большой активностью. Подобно княгине Ольге, основавшей в X веке немало новых поселений, Елена Васильевна отдала приказ о построении городов на литовских границах, о восстановлении Устюга и Ярославля, а в Москве в 1535 году строителем Петром Малым Фрязиным был заложен Китай-город. В годы правления Глинской была сделана попытка изменить и систему местного управления, что предвосхитило будущие реформы Ивана IV. Во время правления Елены Глинской был предпринят ряд важных реформ, в частности, местного самоуправления. Обязанность преследовать "лихих людей" была возложена на выборных дворян - губных старост, то есть, окружных судей.

В богатую Московию потянулись эмигранты из других стран; только из Литвы выехало 300 семей. Однако, наиболее крупным мероприятием внутренней политики Елены Васильевны была денежная реформа 1535 года, приведшая к унификации денежного обращения в стрне и преодолению последствий раздробленности. По всей России стали печатать деньги с изображением всадника с копьем, отчего и монеты назвали "копейками". Создание общерусской денежной системы завершилось в 1538 году.

Из множества центров удельной чеканки к 30-м годам XVI века осталось четыре денежных двора: в Москве, Новгороде Великом, Пскове и Твери. Они продолжали действовать и во время, и после проведения денежной реформы 1535-1538 годов, но с той существенной разницей, что стали "государевыми". Это означало, что право откупной чеканки было ликвидировано, создалась система пошлин на производство монет, доход от которых распределялся между государевой казной и денежными мастерами, получавшими денежное жалование "от дела". Каждый денежный двор мог в равной степени выполнять и частные заказы на чеканку из серебра заказчика, и казенные заказы. Реформа определила организацию русского денежного хозяйства на 200 лет вперед.

Внешняя политика Глинской как регентши была твердой и последовательной. В 1534 году литовский князь Сигизмунд начал войну против России, напал на Смоленск, но проиграл. По перемирию 1536-1537 годов за Москвой закрепились Черниговские и Стародубские земли, правда, Гомель и Любеч остались за Литвой. В 1537 году Россия заключила договор со Швецией о свободной торговле и благожелательном нейтралитете. В годы правления Глинской велась успешная борьба против роста монастырского землевладения, немало было сделано для усиления централизации власти.

При Глинской шло активное строительство не только в Москве: начали отстраивать и укреплять города Владимир, Тверь, Ярославль, Вологду, Кострому, Пронск, Балахну, Стародуб, позднее - Любим и города на западных границах (защита от литовских войск), южных (от крымских татар) и восточных (от казанских татар: в частности, заложены города Темников и Буйгород).

В ночь с 3 на 4 апреля 1538 года Елена Глинская скоропостижно скончалась. Иностранные путешественники (например, С. Герберштейн) оставили сообщения, что она была отравлена.

По сути, произошел своеобразный государственный переворот, в результате которого устанавливается боярское правление. В России начался период боярской олигархии при малолетнем царе Иване Васильевиче.